3. Welke factoren spelen een rol bij het ontstaan van hyperbilirubinemie?
Ondanks dat hyperbilirubinemie een fysiologisch verschijnsel is, zijn er verschillende factoren die ertoe kunnen leiden dat pasgeborenen een pathologische/ernstige hyperbilirubinemie ontwikkelen. In nagenoeg alle artikelen en richtlijnen over hyperbilirubinemie komen deze zelfde risicofactoren naar voren, maar er is weinig wetenschappelijke onderbouwing te vinden over hoe veel groter de kans op het ontwikkelen van ernstige hyperbilirubinemie en/of het ontwikkelen van schade aan de hersenen precies is. In deze paragraaf komen de risicofactoren aan bod volgens verschillende onderzoeken of richtlijnen.
Medische factoren
Een samenvatting van de vier belangrijkste factoren is o.a. gebaseerd op de literatuur review van Pace et al (2019). Bij elk van de vier factoren staan alle medische redenen die daar onder vallen. Klik op het pijltje om daar meer over te lezen.
1. Verhoogde aanmaak vanbilirubinedoor een verhoogde afbraak van de rode bloedcellen (hemolyse)
Zoals eerder in het artikel naar voren komt, heeft hyperbilirubinemie alles te maken met de afbraak van rode bloedcellen, hemoglobine. Wanneer er dus ziektes bestaan bij de pasgeborene die ervoor zorgen dat de afbraak van deze bloedcellen nóg sneller verloopt, komt er in een hoog tempo extra bilirubine bij wat het lichaam niet goed kan verwerken en hyperbilirubinemie ontstaat.
- G6PD: glucose-6-fosfaat-dehydrogenase deficiëntie, dit is een erfelijke ziekte waarbij rode bloedcellen versneld worden afgebroken
- Sferocytose: een erfelijke vorm van bloedarmoede doordat de vorm van rode bloedcellen anders is en deze sneller worden afgebroken
- Hemoglobinepathieen: een erfelijke afwijking van rode bloedcellen waardoor chronische bloedarmoede ontstaat
- Pyruvaatkinase deficiëntie: het enzym pyruvaat kinase functioneert niet goed of ontbreekt, waardoor de energievoorziening van rode bloedcellen niet optimaal is en ze beschadigd raken of een abnormale vorm krijgen waardoor ze sneller worden afgebroken
- Cephaal hematoom (of bloeduitstorting elders): er zijn rode bloedcellen buiten de bloedbaan getreden door letsel, al deze bloedcellen moeten opgeruimd worden dus er is een verhoogde afbraak
- Polycytemie: in het beenmerg worden te veel rode bloedcellen aangemaakt, waardoor ook extra rode bloedcellen worden afgebroken;
- Sepsis: infecties kunnen ook leiden tot een verhoogde afbraak van rode bloedcellen
- Bloedgroepantagonisme (AB0, Rhesus of andere): de bloedgroep van moeder en baby passen niet bij elkaar waardoor het afweersysteem van de moeder antilichamen maakt die zich richten tegen de rode bloedcellen van de pasgeborene. De antilichamen breken rode bloedcellen van de pasgeborene af. In dit geval treedt dan vaak binnen 24 uur post partum hyperbilirubinemie op.
2. Verhoogde enterohepatischecirculatie
In alle gevallen is er een soort extra terugslag van bilirubine vanuit de darmen. Zo’n 80% van de omgezette bilirubine die in de darm terecht komt wordt daar ook uitgescheiden via ontlasting, maar 20% daarvan komt weer terug in de bloedbaan en wordt weer opnieuw aangeboden aan de lever. Op het moment dat er problemen zijn in de darmen, wordt het percentage wat weer opnieuw in de bloedbaan komt hoger (verhoogde enterohepatische circulatie) waardoor op die manier een het bilirubine gehalte in het lichaam te hoog wordt:
- Onvoldoende voeding (met name bij borstvoeding) waardoor o.a. darmmotiliteit niet goed op gang komt
- Pylorusstenose: aandoening waarbij de kringspier tussen de overgang van maag naar darm (pylorus) te dik is en voeding niet goed kan passeren naar de darmen
- Darmobstructies: een plotselinge verstoring in de darm waardoor deze niet goed doorlopen kan worden zoals in geval van
- Malrotatie: aangeboren afwijking van de darm waarbij een deel van de darm niet volledig naar de normale positie is gedraaid en de doorgang van ontlasting door de darm wordt belemmerd
- (Meconium)ileus: mechanische obstructie in de darm (door bijvoorbeeld ingedikte eerste ontlasting) waardoor ontlasting niet of nauwelijks kan passeren
- Hirschsprung: aangeboren afwijking in de zenuwen van de dikke darm waardoor darmbewegingen ernstig verstoord zijn en obstipatie ontstaat
- Moedermelk geelzucht als gevolg van andere bilirubine (UGT1A1) mutaties: een bepaalde factor in de moedermelk draagt ertoe bij dat het bilirubine versneld via de darmen weer in het bloed wordt opgenomen.
3. Lever werkt niet goed
De lever heeft een hele belangrijke rol in het omzetten van bilirubine van de ongeconjugeerde naar de geconjugeerde variant die het lichaam ook daadwerkelijk kan uitscheiden. Op het moment dat de lever niet goed in staat is om dit proces uit te voeren, blijft de bilirubine in het lichaam in een vorm waardoor het niet uitgescheiden kan worden. Er zijn verschillende situaties waarin de lever niet goed genoeg werkt:
- Prematuriteit: bij à terme pasgeborenen is de lever al niet helemaal rijp, maar hoe eerder een baby geboren wordt, hoe onrijper de lever is en deze dus niet optimaal functioneert
- Crigler-Najjar syndroom (I en II): erfelijke aandoening van de lever waarbij het enzym voor omzetting van bilirubine niet aanwezig is en ophoping van ongeconjugeerde bilirubine ontstaat
- Gilbert syndroom: chronische leverziekte waarbij te weinig van het enzym voor omzetting van bilirubine aanwezig is of dit enzym niet actief genoeg is waardoor er te veel ongeconjugeerd bilirubine in het lichaam blijft
- Congenitale infecties (zoals toxoplasmose, cotomegalovirus, rodehond, herpes simplex infectie): een virusinfectie in de zwangerschap kan leiden tot een congenitale infectie bij de foetus waardoor afwijkingen aan de lever kunnen ontstaan
- Hypothyreoidie: bij problemen met schildklier bij de pasgeborene is geelzucht vaak na 14 dagen nog zichtbaar, dit heet ook wel icterus prolongatum. Ook hebben ze vaker problemen met drinken wat invloed kan hebben op bilirubine gehalte
- Hypopituitarisme: de hypofyse maakt onvoldoende hormonen aan, wat ook van invloed is op het functioneren van de lever
- Galactosemie: erfelijke stofwisselingsziekte waarbij te veel galactose in het lichaam komt wat onder andere de lever beschadigd waardoor deze niet goed meer werkt
- Tyrosinemie: stofwisselingsziekte waarbij tyrosine niet goed wordt afgebroken en te veel in het bloed komt wat ertoe leidt dat de leverfunctie verslechterd;
- Hypermethioninemie: aangeboren stofwisselingsziekte waardoor de leverfunctie verslechterd
- Hepatitis infectie: ontsteking van de lever waardoor deze (tijdelijk) minder goed functioneert
- Asfyxie: de lever is een orgaan welke extra gevoelig is voor beschadiging t.g.v. zuurstoftekort waardoor de functie (tijdelijk) verslechterd kan zijn.
4. Galwegen geven bilirubine niet af aan darmen
De lever zet bilirubine om naar een vorm zodat het lichaam dit kwijt kan en biedt de bilirubine aan in gal. Via de galwegen komt het terecht bij de darmen en nieren zodat het daar via ontlasting en urine uitgescheiden kan worden. Op het moment dat er problemen zijn in de galwegen, komt het hier niet goed terecht waardoor ook in dit geval de bilirubine in het lichaam te hoog wordt:
- Alagille syndroom: gal kan onvoldoende worden uitgescheiden door een afwijking of te kort aan galgangetjes in lever
- Galgangatresie (ook wel bilaire atresie genoemd): aangeboren afwijking waarbij de galwegen niet (goed) zijn aangelegd en/of de grote galgang tussen de lever en galblaas niet goed is aangelegd of is verstopt
- Choledochuscyste: aangeboren verwijding van de galwegen waardoor gal mogelijk niet goed kan worden afgevoerd
- Cystische fibrose (CF) / slijmophoping: aangeboren ziekte waarbij de slijmvliezen taai slijm afscheiden wat verstoppingen kan veroorzaken in o.a. de darmen en lever waardoor bilirubine niet goed kan worden afgevoerd/uitgescheiden;
- Ziekte van Caroli: kleine galwegen in de lever zijn uitgezet waardoor gal kan blijven hangen en galstenen en ontstekingen aan galwegen kunnen ontstaan (Pace et al., 2019).
Andere factoren
Naast de meer medische oorzaken/risicofactoren, zijn er ook nog andere beïnvloedende factoren waarbij een verhoogd risico voor het ontwikkelen van ernstige hyperbilirubinemie worden gezien. Ook hierbij is weinig wetenschappelijke onderbouwing te vinden over hoeveel groter de kans op het ontwikkelen van ernstige hyperbilirubinemie en/of het ontwikkelen van schade aan de hersenen precies is.
Uit onderzoek van Isa et al. (2022) over risicofactoren voor hyperbilirubinemie blijkt het volgende. De meest voorkomende risicofactoren bij de pasgeborene waren:
- Bloedgroepincompatibiliteit (37,6% van de gevallen van hyperbilirubinemie)
- G6PD deficiëntie (32,5% van de gevallen)
- Prematuriteit (21,8% van de gevallen)
- Geslacht kwam ook naar voren als belangrijke risicofactor waarbij mannelijk geslacht een hoger risico tot hyperbilirubinemie heeft dan vrouwelijk geslacht, maar dit verschil is eigenlijk verwaarloosbaar (51,7% versus 48,3%)
De meest voorkomende risicofactoren bij de moeder waren:
- Maternale leeftijd (>25 jaar, echter wisselt de afkapwaarde van leeftijd wel in vergelijking met andere studies) (81,9% van de gevallen)
- Keizersnede (33,9% van de gevallen).
Hieronder komen de andere risicofactoren voor ernstige hyperbilirubinemie aan bod. In de landelijke richtlijn (Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, 2023) worden de volgende risicofactoren aangehouden (klik op het pijltje om meer te lezen):
Risicofactoren voor het ontwikkelen van ernstige hyperbilirubinemie (NVK, 2023)
- Prematuriteit: geboren bij een kortere zwangerschapsduur (waarbij het risico toeneemt met elke extra week eerder dan 40 weken)
- Icterus geobserveerd <24u na de geboorte
- Voorafgaande aan ontslag* TSB of TcB waarde in hoog-risico zone van Bhutani nomogram (zie Hoe wordt ernstige hyperbilirubinemie gediagnosticeerd? voor uitleg van deze termen).Â
- Hemolyse door welke oorzaak dan ook, bekend of vermoed op basis van snelle stijging TSB of TcB van >0,3mg/dl per uur in de eerste 24 uur of >0,2mg/dl per uur daarna (bijvoorbeeld bloedgroepantagonisme)
- Het krijgen van fototherapie voorafgaande aan ontslag*
- Familieanamnese of genetische afkomst die wijst op erfelijke aandoeningen van de rode bloedcellen (waaronder G6PD- deficiëntie)
- Volledig borstvoeding, met name als het niet optimaal gaat en de baby excessief afvalt (minder dan 8 voedingen/24u is geassocieerd met hogere TSB-waardes)
- Cefaal hematoom of andere significante hematomen (blauwe plek op het hoofd betekend verhoogde afbraak van hemoglobine waardoor meer bilirubine ontstaat)
- Syndroom van Down (kinderen met downsyndroom geven niet altijd goed aan wanneer ze honger hebben of klaar zijn met drinken waardoor in geval van voeden op verzoek de frequentie van borstvoeding onvoldoende kan zijn)
- Oost-Aziatische afkomst (China, Taiwan, Korea, Japan, Mongolië, Vietnam)
*ontslag houdt hier in dat in het geval een vrouw in het ziekenhuis is bevallen en/of opgenomen heeft gelegen
Matig verhoogd risico (NVK, 2023)
- Vader/moeder en/of eerder kind wat fototherapie of wisseltransfusie heeft gehad
- Macrosomie bij de pasgeborene waarvan de moeder diabetes heeft (maternale diabetes heeft namelijk invloed op ontwikkeling van de baby in de baarmoeder, geboortegewicht en groei na de geboorte. Door deze factoren zorgt dit ook voor een grotere kans op het ontwikkelen van hyperbilirubinemie)
- Moeder ouder dan 25 jaar
- Mannelijk geslacht (zie voor de cijfers hierboven)
Illustratie door Atelier Mayura
Risicofactoren voor neurotoxiciteit
Naast dat er risicofactoren zijn voor het ontstaan van ernstige hyperbilirubinemie, zijn er ook factoren die ervoor zorgen dat de hersenen gevoeliger zijn voor schade door bilirubine. Deze factoren beïnvloeden de binding van bilirubine aan albumine waardoor de drempel waarbij bilirubine de bloed-hersenbarrière kan passeren verlaagd. Dus wanneer een pasgeborene dan ernstige hyperbilirubinemie ontwikkeld, kunnen deze factoren ervoor zorgen dat er ook een grotere kans is op hersenbeschadiging.
- Zwangerschapsduur <38 weken waarbij het risico toeneemt met de mate van prematuriteit
- Albumine <3g/dl
- Iso-immune hemolytische aandoening (waaronder G6PD-deficiëntie)
- Sepsis
- Klinische instabiliteit in de afgelopen 24 uur (bijvoorbeeld in geval van asfyxie/acidose, temperatuur instabiliteit)
Een ezelsbruggetje als het gaat om hyperbilirubine, risicofactoren en het extra belang van screening is JAUNDICE. Hij dekt niet alles, maar is wellicht een goede om in gedachte te houden.
Jaundice, geelzucht binnen 24u na geboorte
A sibling, ander kind/ouder in gezin met geelzucht als baby
Unrecongnized, niet herkende hemolyse
Niet optimaal drinken
Deficiëntie van G6PD
Infectie
Cefaal hematoom
East Asia, afkomst uit Azië of Middellandse Zeegebied
Overige factoren
Nog andere factoren die mogelijk in relatie staan tot het ontwikkelen van ernstige hyperbilirubinemie zijn de volgende:
Vitamine K
Vitamine K is een vet oplosbaar vitamine dat een belangrijke rol speelt bij de bloedstolling. Omdat pasgeborenen een kleine vitamine K-voorraad hebben en in de darmen nog onvoldoende vitamine K wordt aangemaakt zijn ze afhankelijk van de vitamine K-inname via voedsel.  Maar de concentratie vitamine K in moedermelk is juist laag, waardoor een vitamine K tekort kan optreden. Ook zijn er enkele kinderen met aandoening waardoor vitamine K minder goed wordt opgenomen. Door deze tekorten kunnen bloedingen ontstaan (vitamine K-deficiëntiebloedingen). Om deze bloedingen te voorkomen wordt in de eerste uren na de geboorte een vitamine K-profylaxe toegediend (1mg oraal direct na de geboorte en bij borst gevoede kinderen vanaf dag 8 tot 3 maanden na de geboorte elke dag 150ug). Het ontstaan van bloedingen leidt tot een verhoogde aanmaak van bilirubine. Lees meer over vitamine K bij baby’s in ons artikel Vitamine K.
Priming en chemische inleiding
Er zijn diverse onderzoeken gedaan naar de invloed van chemische inleiding van de bevalling (oxytocine en misoprostol) op het bilirubinegehalte bij pasgeborenen. In het artikel ‘Inleiden van de bevalling’ lees je hier ook over.
- In wat kleinere en verouderde onderzoeken leek naar voren te komen dat de serumbilirubinegehaltes hoger waren in de oxytocine groep (33,3%) dan in de spontane bevalling groep (6,8%) (Granat et al., 1981).
- In een onderzoek wat de bilirubinegehaltes vergeleek tussen inleiding met misoprostol en oxytocine vielen de bilirubinegehaltes significant hoger uit in de oxytocine groep, maar ook dit was slechts een kleine pilot en er werd geen vergelijking gemaakt met spontane bevallingen (Sahin et al., 2010).
- Een ander onderzoek laat ook slechts een klein verschil zien in het percentage hyperbilirubinemie in de groep die oxytocine toegediend kreeg tijdens de bevalling (7%) ten aanzien van de groep zonder oxytocine (5%) (Woyton et al., 1994).
- Echter bleek uit een ander onderzoek dat hogere bilirubinegehaltes in de oxytocine/prostaglandine groep (versus spontane bevalling) waarschijnlijk eerder het gevolg zijn van het eerder beëindigen dan de zwangerschap, dan van de medicijnen zelf. Daarbij is geen bewijs gevonden dat de hogere bilirubinewaardes ook daadwerkelijk schadelijk zijn voor pasgeborenen op de lange termijn (Calder et al., 1974).
Later afnavelen
Uit diverse artikelen kwam naar voren dat laat afnavelen eerder zou leiden tot het ontstaan van hyperbilirubinemie. Echter, in 2021 is uit een systematisch review waar alle artikelen m.b.t. dit onderwerp zijn meegenomen, gebleken dat er geen bewijs is voor dit verhoogde risico op hyperbilirubinemie (lees ook ons artikel Afnavelen; doorknippen van de navelstreng).
(Borst)voeding
Bij een pasgeborene is een vlotte darmpassage belangrijk voor het effectief kunnen uitscheiden van bilirubine. Onvoldoende voedselinname bij pasgeborenen vergroot de kans op hyperbilirubinemie. Bij borstgevoede pasgeborenen hangt de frequentie van aanleggen en het geven van bijvoeding samen met de mate van hyperbilirubinemie. Vroeg na de geboorte aanleggen, vaker aanleggen (tussen de 8 en 12 keer per 24 uur) en minder bijvoeding leiden tot meer melkinname, minder gewichtsverlies en lagere bilirubineconcentraties. Bij een pasgeborene met hyperbilirubinemie luidt in eerste instantie het advies: vaker aanleggen en geen bijvoeding geven. Hierbij kan extra begeleiding bij problemen bij borstvoeding ook een positieve invloed hebben, dus het inschakelen van een lactatiekundige kan slim zijn. Ook is het advies om deze pasgeborenen in ieder geval dagelijks te monitoren (gewicht, observatie alertheid, intake/output). Als de pasgeborene meer dan 10% is afgevallen, slecht blijft drinken of niet in gewicht toeneemt ondanks het frequent aanleggen, wordt verwijzing naar de kinderarts geadviseerd (Semmekrot et al., 2004). Hyperbilirubinemie komt dus iets vaker voor bij borstgevoede pasgeborenen, maar alleen als de borstvoeding niet goed lukt en de melkproductie onvoldoende op gang komt.