4.1 Nirsevimab (Beyfortus)

De werkzaamheid van nirsevimab is in eerste instantie onderzocht in twee placebo-gecontroleerde studies. In beide studies waren de kinderen relatief gezond, wat o.a. wil zeggen dat ze niet in aanmerking kwamen voor profylaxe met palivizumab. Bij beide studies kreeg 2/3 van de baby’s nirsevimab toegediend en 1/3 een placebo. De dosis nirsevimab was 50 mg bij <5 kg lichaamsgewicht en 100 mg bij ≥5 kg. Dit komt overeen met de dosis van het Rijksvaccinatieprogramma. 

In de fase 2b studie zaten ongeveer 1500 baby’s <1 jaar die tussen 29 en 35 weken waren geboren (Griffin et al., 2020). In de fase 3 studie, genaamd MELODY, zaten baby’s die na 35 weken zwangerschap waren geboren, waarvan de meeste à terme waren. Halverwege de MELODY studie liep de inclusie van nieuwe kinderen spaak vanwege de coronapandemie. Er werd toen besloten om de voorlopige resultaten, met zo’n 1500 kinderen, al te publiceren, ook al was de studiepopulatie eigenlijk niet groot genoeg voor betrouwbare resultaten (‘underpowered’) (Hammitt et al., 2022). Later werd de MELODY studie hervat en bedroeg de hele studiepopulatie 3012 baby’s (Muller et al., 2023). Daarnaast is een analyse uitgevoerd waarbij een groot deel van de patiënten uit de fase 2b en de MELODY studie werden samengevoegd (Simões et al., 2023). 

In het RSV-seizoen van 2022-2023 vond bovendien de HARMONIE studie plaats, waarbij nirsevimab in Frankrijk, Duitsland en het Verenigd Koninkrijk werd vergeleken met géén behandeling (Drysdale et al., 2023). Deze studie was dus niet geblindeerd en niet placebo-gecontroleerd. In totaal werden 8058 baby’s geïncludeerd, waarvan er 4037 nirsevimab kregen. Alle baby’s waren jonger dan 12 maanden en werden bij minimaal 29 weken geboren (85,2% bij ≥ 37 weken). 

Deze studies en analyses keken (bijna) allemaal naar:

• Het aantal baby’s dat minimaal één medisch consult nodig had vanwege een RSV-infectie van de onderste luchtwegen; 
• Het aantal ziekenhuisopnames vanwege RSV; 
• Het aantal zeer ernstige RSV-infecties waarbij een infuus en extra zuurstof nodig waren. 

Zie onderstaande tabel voor de resultaten van de verschillende studies. Uit de resultaten kan de absolute risicoreductie (ARR) worden bepaald (= percentage placebogroep – percentage nirsevimab groep). Hoe hoger dit getal, hoe groter de effectiviteit van de passieve immunisatie. Uit de ARR’s is af te leiden dat het grootste effect van de immunisatie behaald wordt bij premature baby’s. 

Naast de hiervoor beschreven studies was er nog een studie die voornamelijk naar de veiligheid van nirsevimab keek, de MEDLEY studie (Hammitt et al., 2022). Hierbij werd nirsevimab met palivizumab vergeleken bij kinderen die een hoger risico hebben op een ernstige RSV-infectie. Dit waren zuigelingen geboren vóór 35 weken of baby’s met een aangeboren hartafwijking of chronische longaandoening (zowel à terme als te vroeg geboren baby’s). Het was een dubbelblind onderzoek waarbij 304 baby’s 5x palivizumab kregen en 614 baby’s 1x nirsevimab en 4x een placebo. Van alle 918 baby’s die meededen, waren er 615 (67%) te vroeg geboren (<37 weken), 130 (14%) extreem vroeg geboren (< 29 weken) en 310 (34%) kinderen hadden een longziekte of hartafwijking. 

In de palivizumab groep had 1,0% van de baby’s een medisch consult nodig voor een RSV-geassocieerde luchtweginfectie; in de nirsevimab groep was dat 0,6%. Specifiek voor de vroeggeboren baby’s was het in beide groepen 0,5% en bij de hart-/longziekten 2,0% bij palivizumab en 1,0% bij nirsevimab. De kindjes met hart-/longziekten moesten allemaal worden opgenomen. 

Verschillende studies keken naar resultaten van kinderen die sinds de toelating met nirsevimab zijn geïmmuniseerd. Deze lieten allemaal zien dat de resultaten vergelijkbaar waren met de resultaten uit de klinische studies (Ares-Gómez et al., 2024; Orsi et al., 2024; Sumsuzzman et al., 2025). 

Bijwerkingen

Soms (bij 1-10 op de 1000 patiënten):

• (maculaire en maculopapuleuze) uitslag (rode vlekken en/of bultjes)
• Reactie op de injectieplaats
• Koorts

Niet bekend:

• Overgevoeligheid

Allereerst is het goed om te bedenken dat het vaststellen van bepaalde bijwerkingen bij baby’s vrij ingewikkeld is, omdat zij natuurlijk niet kunnen vertellen dat ze ergens pijn hebben. Mogelijk geeft nirsevimab dus wat meer (lichte) bijwerkingen dan uit de studies is gekomen. 

Voor de meeste bijwerkingen geldt dat ze even vaak of zelfs iets vaker voorkwamen in de placebogroep. In de MEDLEY studie, waarbij nirsevimab bij kwetsbare baby’s werd vergeleken met palivizumab, valt echter op dat infecties en besmettingen iets vaker voorkwamen in de nirsevimab groep (7,2% versus 4,3%), met name bronchiolitis en gastro-enteritis (ernstige buikgriep). Ook ontstonden in deze groep meer chronische aandoeningen (0,3% versus 0%) en overleden er meer kinderen (0,8% versus 0,3%) (EMA, 2022). Kindjes met een aangeboren hartafwijking hadden het vaakst bijwerkingen, zowel bij nirsevimab als bij palivizumab. De aantallen en verschillen zijn echter klein, waardoor het lastig is om een verband aan te tonen of uit te sluiten. Volgens de onderzoekers waren deze bijwerkingen niet gerelateerd aan het middel, maar ze zijn wel opvallend. 

In totaal overleden er binnen een jaar na het begin van de studies 14 kinderen; 10 van hen kregen nirsevimab. Ze overleden tussen de 19 en 338 dagen na de injectie. Van deze 10 kinderen zaten er 5 in de MEDLEY studie en dus waren ze extra kwetsbaar (2 door vroeggeboorte, 3 door een hartafwijking). Ze overleden aan COVID-19, bronchiolitis met complicaties, een longontsteking of hartproblemen. De andere kinderen overleden door gastro-enteritis (2x), vernauwing van de longslagader en twee keer om onbekende reden.
Ter vergelijking: er overleden 3 kinderen uit de placebogroep van de fase 2b studie (tussen dag 26 en 343). Deze kinderen overleden aan een longontsteking of vochtophoping rond het hart. Er overleed 1 kindje met een hartafwijking in de palivizumab groep op dag 155 aan bronchiolitis met complicaties. Volgens de onderzoekers hangt geen van de overlijdensgevallen samen met nirsevimab, maar autopsierapporten, om dit met zekerheid vast te kunnen stellen, ontbreken. 

Antibody-dependent enhancement (ADE; antilichaam-afhankelijke versterking) is een immunologisch fenomeen waarbij antilichamen een infectie juist verergeren. Dit kan komen doordat er te weinig antilichamen aanwezig zijn of doordat ze wel aan het virus binden, maar het niet volledig blokkeren. Hierdoor kunnen antilichamen het virus juist helpen om makkelijker cellen binnen te dringen, in plaats van dat dit voorkomen wordt. Het virus kan zich dan makkelijker verspreiden en er kunnen heftigere immuunreacties ontstaan. Dit kan op het moment zelf gebeuren (vroege ADE) of bij een (her)infectie met een sterk vergelijkbaar pathogeen (late ADE). ADE is een bekend fenomeen bij bijvoorbeeld knokkelkoorts, maar is ook een terecht aandachtspunt bij vaccins en passieve immunisatie. In de jaren ’60 zijn klinische studies met een RSV-vaccin gestopt vanwege ADE-achtige ziekteverergering (Hurwitz, 2011); hetzelfde gebeurde in 2024 bij een studie met twee mRNA vaccins tegen RSV (Snape et al., 2024). Na passieve immunisatie met nirsevimab duurt het een paar dagen voordat in het hele lichaam de optimale piekspiegels aan antilichamen zijn opgebouwd. Als een baby vóór die tijd met het RS-virus wordt besmet, kan dit in theorie leiden tot vroege ADE. Hoewel er bij de toelating van nirsevimab is gekeken naar ADE, is niet iedereen van mening dat helemaal kan worden uitgesloten dat ADE geen rol speelt (Banoun, 2024). Er wordt vooral gepleit voor beter onderzoek naar ADE. Ook wordt de vraag opgeworpen of de voordelen van immunisatie met nirsevimab opwegen tegen de mogelijke bijwerkingen en de kosten ervan. 

Bij de MELODY studie werd bij bijna alle kinderen ook naar infecties in het tweede RSV-seizoen na injectie gekeken (in dat seizoen kregen ze dus niet opnieuw nirsevimab) (Dagan et al., 2024). Van de kinderen die een placebo had gekregen, had 7,3% een onderste-luchtweginfectie, bij 1,0% was deze veroorzaakt door RSV en 0,3% moest hiervoor worden opgenomen. In de nirsevimab groep had 6,9% een onderste-luchtweginfectie, bij 1,0% was deze veroorzaakt door RSV en 0,2% moest hiervoor worden opgenomen. Deze resultaten geven dus geen aanwijzing voor late ADE bij nirsevimab. 

Voordelen

• Verlaagt de kans op een RSV-infectie waarvoor een medisch consult nodig is en waarschijnlijk de kans op ziekenhuisopname (zie tabel 1 voor de cijfers). 
• Slechts één dosis nodig voor het hele RSV-seizoen. 
• Het middel lijkt weinig bijwerkingen op korte termijn te hebben. 

Nadelen

• Als nirsevimab op grote schaal wordt gegeven, is er een kans dat uiteindelijk RSV-stammen ontstaan die hier resistent tegen zijn.  
• Jonge baby’s moeten een injectie krijgen. 
• Het middel is nog niet zo lang op de markt, dus er is weinig bekend over bijwerkingen op lange termijn. Bovendien zijn zeer zeldzame bijwerkingen mogelijk niet opgemerkt in de relatief kleine studiegroepen. 
• Er is geen ervaring met nirsevimab bij kinderen die minder dan 1,6 kg wegen (EMA, 2022).  
• Enige onduidelijkheid rondom vroege ADE.