5.2 Wat is de onderbouwing van antibioticaprofylaxe tijdens de baring?

De belangrijkste vraag uit dit artikel is: zorgt het toedienen van antibiotica tijdens de baring aan zwangeren die GBS bij zich dragen, voor minder baby’s met een early-onset GBS-infectie en/of voor minder baby’s die overlijden door een early-onset GBS-infectie?

Er zijn een aantal factoren die het moeilijk maken om een uitspraak te kunnen doen over de effectiviteit van antibioticaprofylaxe tijdens de baring:

• Brocklehorst & Steer (2015) zijn twee gynaecologen die schrijven dat het bepalen van de uitkomsten van antibioticaprofylaxe tijdens de baring door middel van een GBS-test bij de baby een artefact kan zijn (kunstmatig ‘goede uitkomst’). De antibioticaprofylaxe kan de groei van GBS in de baby onderdrukken, maar de baby zou wel ziek kunnen zijn door GBS, maar wordt dus niet als zodanig geregistreerd in de onderzoeken.
• Er is in de onderzoeken geen onderscheid gemaakt tussen à terme en premature baby’s, terwijl dit wel degelijk relevant is (zoals is besproken in paragraaf 2 en 3).
• Er is vaak geen onderscheid gemaakt in GBS serotypen, terwijl niet alle serotypen gelinkt zijn aan het ontstaan van EOGBS. In principe wordt er bij een kweek niet gekeken naar serotype GBS.
• De meeste richtlijnen baseren hun onderbouwing op basis van observationeel onderzoek, terwijl observationeel onderzoek niet geschikt is om de effectiviteit van een medicijn te onderzoeken. De gouden standaard voor het onderzoeken van de effectiviteit van een medicijn is het uitvoeren van een RCT. Daarover kun je hier meer lezen.

Cochrane-review van Ohlsson & Shah (2014)

Onderzoekers Ohlsson & Shah hebben een meta-analyse uitgevoerd (en deze meerdere keren geüpdatet), waarbij ze uiteindelijk 4 bruikbare RCT’s selecteerden:

• 3 RCT’s onderzochten het gebruik van antibiotica versus geen antibiotica, bij in totaal 500 vrouwen
• 1 RCT vergeleek 2 soorten antibiotica met elkaar (ampicilline en penicilline) bij 352 vrouwen.

Deze vier onderzoeken vonden plaats in landen waar gebruik werd gemaakt van universele screening (zie paragraaf 4) en bij vrouwen bij wie er sprake was van een bewezen GBS-kolonisatie. (Dat ‘bewezen’ blijft altijd relatief, gezien de kans op vals-positieve en vals-negatieve uitslagen).

Uitkomsten:

• Neonatale sterfte: slechts 1 van de 4 RCT’s had dit als uitkomstmaat en rapporteerde geen verschil in babysterfte bij gebruik van antibiotica tijdens de baring of geen antibioticagebruik. Er deden waarschijnlijk ook te weinig vrouwen mee aan het onderzoek om een eventueel verschil überhaupt te kúnnen aantonen.
• Bewezen EOGBS: minder baby’s werden ziek als hun moeder antibiotica tijdens de baring kreeg. Het RR was 0.17 en dit verschil was statistisch significant. Om 1 baby met een early-onset infectie te voorkomen, moeten 25 zwangeren met een positieve kweek op GBS tijdens de baring antibioticaprofylaxe krijgen.
• Er werd geen verschil gevonden in late-onset infecties of ziekte bij de moeder. 
• Er werd geen verschil gevonden in neonatale sterfte en EOGBS wanneer penicilline of ampicilline tijdens de baring worden vergeleken.

De onderzoekers noemen het bewijs om verschillende redenen van lage kwaliteit, onder andere omdat de onderzoeksgroepen klein waren, er geen gebruikgemaakt werd van een placebo en vrouwen met tekenen van een infectie tijdens de baring geëxcludeerd werden. Ook verbazen zij zich dat de interventie (antibiotica tijdens de baring) wereldwijd is geïmplementeerd terwijl er een gebrek aan goede RCT’s is.

De uiteindelijke conclusie van Ohlsson & Shah (2014) is: Het toedienen van antibioticaprofylaxe tijdens de baring om het aantal perinatale GBS-infecties te verlagen wordt niet ondersteund door overtuigend bewijs uit goed opgezette & uitgevoerde RCT’s. 

Evidence Based Birth beschrijft in hun artikel een aantal argumenten tegen deze conclusie, die je hier in detail kunt lezen. Bottomline van hun conclusie is: de RCT’s waren niet ideaal, maar ondanks de kleine aantallen is er wel een verschil in aantal zieke baby’s te zien wanneer antibioticaprofylaxe durante partu is toegediend.

Observationele studies

Richtlijnen en andere voorstanders van het huidige beleid beroepen zich op een aantal observationele studies. Daarbij moet in het achterhoofd gehouden worden: een observationele studie kan een correlatie aantonen, maar geen causaal verband. Dat betekent dat we -ondanks de uitkomsten van deze studies- niet zomaar kunnen concluderen dat het verminderen van ziekte of overlijden door GBS daadwerkelijk dóór het antibioticagebruik durante partu komt. Andere hypotheses voor de daling van het aantal GBS-zieke baby’s zijn bijvoorbeeld: 

• Dat door de stijging van het aantal sectio’s de overdracht van moeder op kind tijdens de baring lager is geworden;
• Of dat door antibioticaprofylaxe GBS onderdrukt wordt bij de baby, waardoor dit niet uit een kweek komt, maar een baby toch ziek kan zijn (Brocklehorst & Steer, 2015).

Russell et al (2017)

Deze systematische review & meta-analyse includeerde 30 studies (25 observationeel, 5 RCT’s) met in totaal 20.328 GBS-gekoloniseerde zwangeren.

• In studies/landen waarin er geen antibioticaprofylaxe durante partu werd ingezet, kwam EOGBS voor bij 1,1% van de baby’s van een moeder met een positieve GBS kweek.
• De studies/landen waarin er wel antibioticaprofylaxe durante partu werd ingezet, kwam EOGBS voor bij 0,03% van de baby’s. 

In Nederland wordt er op sommige plekken met dit cijfer gerekend, maar de onderzoekers trokken het verder. Ze namen alle studies samen en voerden een berekening uit en kwamen daarbij op de volgende cijfers:

Vorm van screening	Vermoedelijk percentage GBS-positieve vrouwen dat antibioticaprofylaxe krijgt	Kans op EOGBS	Risicoreductie
Universele screening	80%	0,3%	79%
Screening op basis van risicofactoren & ad hoc screening	60%	0,6%	59%
Screening op basis van risicofactoren	50%	0,8%	50%

Daarin valt op dat sommige Nederlandse informatiefolders spreken over een risicoreductie van 80% bij het gebruik van antibioticaprofylaxe, maar dit zou gelden voor universele screening en dat wordt in Nederland niet toegepast. In Nederland zou het gaan om de dikgedrukte cijfers.

Helaas is er in deze cijfers geen onderscheid gemaakt tussen prematuur en à terme geboren baby’s, wat wel degelijk relevant is: premature baby’s worden vaker ziek wanneer zij GBS van hun moeder overgedragen kregen en zij overlijden ook vaker aan EOGBS.

Daling van incidentie van GBS-ziekte bij baby’s

Een aantal retrospectieve cohortonderzoeken gebruiken als bewijs voor de effectiviteit van antibioticaprofylaxe durante partu bij zwangeren met een positieve GBS kweek, de dalende incidentie van EOGBS bij baby’s:

• In Nederland daalde na invoering van screening op GBS en antibioticaprofylaxe de incidentie van bewezen GBS-ziekte bij baby’s van 0.54 per 1000 levendgeborenen naar 0.36 per 1000 levendgeborenen. Er werd geen verschil in incidentie van meningitis of overlijden van de baby in de eerste 7 dagen waargenomen (Trijbels-Smeulders et al., 2007).
  
• In de Verenigde Staten werd een soortgelijke tendens waargenomen:

• Schrag et al., 2000 & 2002; Van Dyke et al., 2009; Nanduri et al., 2019

De dalende incidentie is hier benoemd omdat dit vaak als onderbouwing wordt gebruikt voor de effectiviteit van antibioticaprofylaxe durante partu, maar ook hierbij geldt: het toont geen causaal verband aan (het toont niet aan dat de incidentie daalt dóór de invoering van antibioticaprofylaxe). Er zijn ook andere factoren die kunnen leiden tot het dalen van de incidentie van EOGBS.