5.2 Wat zegt wetenschappelijk onderzoek over foliumzuurgebruik en een korte tongriem bij de baby?
Vooral op sociale media verschenen de afgelopen jaren steeds meer berichten dat een te hoge of te lange inname van foliumzuur de kans op een korte tongriem vergroot. Voor deze relatie lijken verschillende theorieën te zijn, maar in werkelijkheid is er nauwelijks onderzoek naar gedaan. Een systematische review naar foliumzuursuppletie en ankyloglossie uit 2023 concludeerde dat er slechts één bruikbare studie was, maar dat deze van lage kwaliteit was (zie hieronder) (Rubin et al., 2023).
Onlangs verscheen daarnaast nog een nieuw onderzoek over de associatie tussen foliumzuur en ankyloglossie. Dit onderzoek is een pre-print, wat wil zeggen dat het nog niet peer-reviewed (nagekeken door andere onderzoekers) is, wat de betrouwbaarheid ervan kan verlagen. In deze studie van Kesuma et al. zijn 144 vrouwen uit Indonesië tijdens de zwangerschap geïncludeerd, waarvan er uiteindelijk 39 (26,6%) een kind kregen met een korte tongriem (Kesuma & Liana, 2025). 129 vrouwen slikten een supplement met foliumzuur tijdens de zwangerschap (86,4% van de moeders met een kind met ankyloglossie en 91,4% van de moeders met een kind zonder ankyloglossie; verschil niet significant). De duur en dosis van de suppletie is echter onbekend. Bij alle moeders werd bloed afgenomen om de hoeveelheid foliumzuur in het bloed te bepalen. De hoeveelheid foliumzuur in het bloed werd ingedeeld in ≥ 13,7 ng/ml en < 13,7 ng/ml. Bij 53,8% van de baby’s mét ankyloglossie zat de moeder in de categorie ≥ 13,7 ng/ml, terwijl dit 34,3% was bij de baby’s zonder ankyloglossie. Dit verschil was significant (p = 0,033) en geeft dus aan dat er een mogelijke relatie is tussen foliumzuur serumlevels en ankyloglossie. De auteurs geven echter geen reden waarom een hogere foliumzuurconcentratie kan leiden tot ankyloglossie.
Er werd geen associatie gevonden met opleidingsniveau van de moeder, werkloosheid, het innemen van een foliumzuursupplement, geboortegewicht, geslacht, duur van de zwangerschap, geboortevolgorde en een aantal voedingsmiddelen. De auteurs beweren dat er wel een verband is tussen het eten van broccoli, meloen of pasta en ankyloglossie, maar de onderzoeksmethode is dubieus en de gedachtegang moeilijk te achterhalen. Bovendien is onduidelijk hoeveel de vrouwen daarvan aten.
Er zijn nog een hoop andere haken en ogen aan deze studie:
- De studiegroep is klein en niet erg representatief, doordat alle deelnemers in Indonesië woonden.
- De dosering en duur van foliumzuursuppletie is niet bekend.
- Het is onduidelijk waarom voor een grens van 13,7 ng/ml is gekozen.
- Er is alleen naar foliumzuurlevels in het bloed gekeken, maar die worden niet alleen door suppletie en voedsel bepaald. Ook genetische verschillen kunnen hier invloed op hebben.
- Het is onduidelijk naar welke vorm van foliumzuur in het bloed precies is gekeken.
Kortom, de studie laat zien dat er mogelijk een verband is tussen hogere levels foliumzuur in het bloed en het optreden van een korte tongriem, maar dit zegt weinig over de herkomst van die hogere levels foliumzuur.
Hieronder worden vier theorieën over het ontstaan van een korte tongriem verder beschreven:
1. Overmatige middenlijnsluiting
Foliumzuursuppletie wordt aangeraden om de kans op neurale buisdefecten te verminderen. Neurale buisdefecten zijn sluitingsdefecten, waarbij dus iets misgaat bij het samensmelten van de neurale buis op de middenlijn van het embryo. Omdat het tongriempje ook op de middenlijn zit, zou je kunnen denken dat een te strak tongriempje een soort ‘overreactie’ is op de hoeveelheid foliumzuur. Heel kort door de bocht: te weinig foliumzuur? Onvolledige sluiting. Te veel foliumzuur? Overmatige sluiting. Klinkt logisch, maar het is de vraag of het klopt.
Deze theorie van overtollig bindweefsel was ook de hypothese bij het onderzoek van Amitai et al. (2020). Ze voerden een observatieve case-controlstudie uit onder een groep Israëlische vrouwen en hun kinderen. De studiegroep bestond uit kinderen met ankyloglossie (85 baby’s), de controlegroep uit 140 baby’s zonder ankyloglossie. De moeders gaven aan in hoeverre zij foliumzuur hadden geslikt vóór en tijdens de zwangerschap. De frequentie van inname werd ingedeeld in drie categorieën: wel eens, regelmatig en meestal. Het ging hierbij om inname vóór de conceptie. Bij alle categorieën gold dat moeders van baby’s met ankyloglossie vaker foliumzuur hadden ingenomen dan moeders van baby’s zonder tongriemproblematiek. Dit verschil was echter alleen significant als de moeders ‘meestal’ foliumzuur hadden geslikt: in de ankyloglossie-groep had 54% van de moeders meestal foliumzuur geslikt, terwijl in de controlegroep slechts 26% van de moeders meestal foliumzuur had ingenomen. Er is ook gekeken naar vrouwen die pas in de eerste vijf weken van de zwangerschap begonnen met foliumzuur. Ook hier was het verschil significant (61% versus 29%). Vrijwel alle vrouwen namen de aanbevolen dosis van 0,4 mg (4 vrouwen in elke groep slikten > 1 mg).
Hoewel deze studie in eerste instantie bewijs lijkt te leveren voor de hypothese, zijn er enkele belangrijke kanttekeningen. Ook de studieopzet is discutabel:
- Er is onvoldoende gekeken naar overige verschillen tussen de twee studiegroepen en dus leken de twee groepen mogelijk niet goed genoeg op elkaar. De ankyloglossie-groep kwam bijvoorbeeld uit een ander ziekenhuis (een kliniek waar de tongriem werd gekliefd) dan de controlegroep.
- Volgens het artikel zaten in beide groepen voornamelijk Joodse -vaak ultraorthodoxe- families. Onderzoeken binnen één bepaalde groep zijn zelden representatief voor de rest van de wereldbevolking.
- De groepen waren erg klein.
- Er zijn geen exacte definities gegeven van de verschillende inname frequenties en de duur van de inname. Er is dus ook niet gevraagd naar de inname ná het eerste trimester.
- De analyse is volledig gebaseerd op de antwoorden van de moeders, dus we weten niet hoe vaak zij daadwerkelijk foliumzuur slikten.
- Uit het artikel wordt niet duidelijk welke statistische methoden precies zijn gebruikt.
- Het is onduidelijk of er niet nog andere factoren zijn die het verschil in frequenties kunnen verklaren.
De studie van Amitai et al. (2020) laat dus zien dat er een mogelijke associatie is tussen foliumzuursuppletie en een korte tongriem, maar het bewijs hiervoor is zwak. Over de duur van inname wordt in het artikel niets gezegd.
2. MTHFR-mutaties
Op internet is vaker te lezen of MTHFR-mutaties een rol spelen bij ankyloglossie. In het MTHFR-gen ligt de genetische code voor het MTHFR-enzym. MTHFR staat voor methyleentetrahydrofolaatreductase, een enzym dat is betrokken bij de omzetting van folaat (5,10-methyleentetrahydrofolaat) naar de actieve vorm 5-MTHF (5-methyltetrahydrofolaat). Het geheel vormt een cyclus die er bij goed functioneren uiteindelijk voor zorgt dat DNA en RNA gevormd kunnen worden en dat er methylgroepen vrijkomen voor DNA-methylatie. Door DNA-methylatie kunnen bepaalde genen aan of uit worden gezet. De synthese van DNA/RNA en DNA-methylatie zijn essentiële processen op het moment dat cellen en weefsels snel moeten groeien.
Zoals beschreven in paragraaf 1 is bekend dat sommige mensen een mutatie hebben in het MTHFR-gen. Door deze mutatie kan folaat/foliumzuur bij temperaturen boven de 37 graden minder goed worden omgezet in 5-MTHF. Deze specifieke variant van het MTHFR-gen komt voor bij ongeveer 10-18% van de Westerse populatie (Heijmans et al., 1999). Door de mutatie kan mogelijk minder 5-MTHF worden gevormd en kan niet-gemetaboliseerd foliumzuur (UMFA) zich ophopen. Dit kan zowel de synthese van DNA/RNA als de methylering verstoren.
De exacte theorie achter een eventuele relatie tussen MTHFR-mutaties en ankyloglossie wordt nergens uitgelegd. Soms lijkt men gewoon te zeggen dat MTHFR-mutaties de foliumzuurhuishouding verstoren, met name als er extra foliumzuur wordt geslikt, en dat ze daarom een verkorte tongriem kunnen veroorzaken. Soms lijkt men ook onterecht verschillende verbanden samen te voegen. Zo zijn er onderzoeken die een link tussen de C677T MTHFR-mutatie en een niet-syndromale schisis laten zien (Lakkakula et al., 2020) (andere onderzoeken spreken dit verband overigens tegen (Imani et al., 2020)). Daarnaast komen een schisis en ankyloglossie vaker samen voor bij kinderen met een mutatie in het TBX22-gen (Braybrook et al., 2001). Het lijkt erop dat er om die reden soms een verband wordt gelegd tussen de MTHFR-mutatie en ankyloglossie, terwijl dit verband dus niet onderzocht is.
3. Methylatie
Foliumzuur is dus belangrijk voor DNA-methylatie. Door DNA methylatie wordt bepaald welke genen wel of niet actief zijn. Een grote hoeveelheid foliumzuur zou tot te veel methylatie kunnen leiden, waardoor celdeling wordt gestimuleerd. Dit zou in theorie kunnen voorkómen dat het embryonale weefsel tussen mondbodem en tong zich ver genoeg terugtrekt (doodgaat), met een strakkere tongriem tot gevolg. Dat een verkorte tongriem samenhangt met een ontregelde/veranderde methylatie is geen gekke gedachte. Of dit echter daadwerkelijk met foliumzuur te maken heeft of eerder de invloed is van onze huidige levensstijl en hormoonverstorende stoffen zoals BPA, is de vraag. Tot nu toe is niet onderzocht of een verkorte tongriem daadwerkelijk wordt veroorzaakt door veranderingen in methylatie.
4. Genetisch
Ankyloglossie komt iets vaker voor bij jongens dan bij meisjes (Walsh & Tunkel, 2017). Dat gegeven op zich duidt al op een (deels) genetische oorzaak. Zoals eerder beschreven, kunnen mutaties in het TBX22-gen (gelegen op het X-chromosoom) zorgen voor een schisis. Vaak gaat deze schisis ook gepaard met een korte tongriem (Braybrook et al., 2001). Er zijn tot nu toe bij mensen geen andere genen in verband gebracht met ankyloglossie.
Samenvattend
Er lijkt de afgelopen jaren een toename te zijn in het aantal baby’s dat geboren wordt met een korte tongriem. Het is de vraag of enkel een verbreding van de definitie en verhoogde aandacht voor de tongriem en borstvoeding hiervoor heeft gezorgd, of dat er een relatie is met andere factoren, zoals bijvoorbeeld foliumzuur. Hoewel er twee onderzoeken zijn die inderdaad een associatie laten zien tussen foliumzuur en ankyloglossie, is het bewijs zwak. Ook over de genetica en de rol die methylatie speelt, weten we nog te weinig. Hier zal in toekomstige studies beter naar moeten worden gekeken.
Het is ook belangrijk om het geheel in perspectief te zien: de inname van foliumzuur lijkt duidelijk een beschermend effect te hebben op het ontstaan van neurale buisdefecten. Een eventuele verkorte tongriem, die vaak ook wordt gezien als een variatie op normaal, is dan het kleinere euvel.